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La maladie de von Hippel-Lindau

La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) (OMIM 193300) est une affection prédisposant au développement de tumeurs richement vascularisées du SNC et de la rétine (hémangioblastomes, tumeurs du sac endolymphatique), des reins (cancers à cellules claires et kystes), des surrénales (phéochromocytomes) et du pancréas (kystes et tumeurs endocrines). L’incidence de la maladie de VHL est estimée à 1/36000 naissances et plus de 300 familles sont connues et suivies en France. La maladie de VHL est la première cause de cancer du rein héréditaire et le modèle de l’angiogénèse tumorale.

Les tumeurs rénales touchent de 50 à 75% des patients et sont découvertes en moyenne à 39 ans. Elles sont souvent bilatérales et d’aspect kystique. La chirurgie conservatrice est désormais le traitement de référence et l’exérèse des tumeurs est habituellement effectuée lorsque les lésions atteignent 3 cm. La radiofréquence et la cryothérapie sont des nouvelles méthodes de traitement qui s’avèrent très précieuses pour le traitement des tumeurs rénales de petite taille et pour éviter ou retarder une intervention chirurgicale.

La maladie de VHL est due à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL, localisé en 3p25-26 et identifié en 1993, dont le rôle est capital dans la réponse tissulaire à l’hypoxie (baisse de l’oxygène) et notamment la mise en place de vaisseaux sanguins.

Des altérations acquises du gène VHL sont également à l’origine de la majorité des cancers du rein à cellules claires sporadiques (non héréditaires). Ces découvertes majeures ont ouvert la voie au développement de médicaments anti-angiogéniques qui ont transformé le traitement du cancer rénal évolué.

Plus de 200 mutations germinales différentes du gène VHL ont été identifiées et ont conduit à la distinction de plusieurs types de maladie de VHL.

Le type 1 est caractérisé par un risque minime de phéochromocytome et est habituellement associé à des délétions étendues (absence de la protéine VHL) ou des mutations conduisant à une protéine tronquée (protéine plus courte).


Le type 2 est associé à un risque prédominant de phéochromocytome et les mutations les plus fréquentes sont des substitutions (protéine de longueur normale mais non fonctionnelle). Le type 2B prédispose à l’ensemble des tumeurs de la maladie de VHL. Le type 2A se caractérise par un risque plus faible de cancer rénal. Enfin, le type 2C est associé uniquement à la survenue de phéochromocytomes.

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